Romatoid Artritli Hastalarda Oral Metotreksat Tedavisinden Subkutan Metotreksat Tedavisine Geçilmesinin Hastalık Aktivitesine Etkisi

Özet

Amaç: Bu çalışmanın amacı Metotreksat (MTX) kullanan ve oral kullanımdan subkutan (sc) kullanıma geçilen Romatoid Artrit'li (RA) hastalarda DAS28 skoru ile hastalık aktivitesinin değerlendirilmesidir.

Yöntem ve Gereçler: RA tanısı ile oral MTX başlanan ve daha sonra sc MTX'a geçilen hastalarda, ilacın ve ilaç kullanım yolunun hastalık aktivitesi üzerine etkisi retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların oral MTX başlamadan önceki, sc MTX'a geçildiği andaki, sc MTX kullandıktan sonra 6. ve 12. aylardaki eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) ve C-reaktif protein (CRP) değerleri, DAS 28 hastalık aktivite skoru ve yan etkiler kaydedildi. Hastaların oral MTX'ten, sc MTX'e geçme nedenleri belirlendi.

Bulgular: Çalışmaya 29- 70 yaşları arasında (ortalama 50.25±12.35 yıl), 16 (%80) kadın, 4 (%20) erkek toplam 20 hasta alındı. DAS 28 skorunda, MTX'a başlamadan önce ve sc MTX'a geçildiği dönem ile sc MTX tedavisi başlandığında ve bu tedavinin 6. ayında ki değerler arasında istatistiksel olarak anlamlı azalma mevcuttu. Subkutan forma geçilen hastaların takiplerinde ilacı kesmeye neden olabilecek her hangi bir yan etkiyle karşılaşılmadı.

Sonuç: Oral MTX ile hastalık aktivitesinde beklenen etkinlik sağlanamazsa veya gastrointestinal yan etki nedeni ile hastanın ilacı kullanımı zorlaşırsa diğer hastalık modifiye edici ilaçlardan önce sc MTX formuna geçilmesi düşünülebilir. (Turk J Rheumatol 2009; 24: 140-3)

Giriş

Romatoid artrit (RA) morbidite ve mortalite yol açabilen, kronik, sistemik inflamatuvar bir hastalıktır[1]. Metotreksat (MTX), RA tedavisinde FDA (Food and Drug Administration) tarafından 1988’de onaylanan ve en sık kullanılan hastalık modifiye edici ilaç (DMARD) olup etkinliği ve güvenilirliği uzun dönem takiplerde gösterilmiştir[2,3,4]. MTX, folik asitin yapısal benzeridir. Dihidrofolat redüktaz enzimine bağlanıp, enzimi inaktifleştirerek antimetabolit etki gösterir. Oral veya parenteral (subkutan (sc) ve intra musküler (im)) kullanılabilir. MTX’ın etkinliği doz bağımlıdır. Plasebo kontrollü ilk randomize kontrollü çalışmalarda 7.5 mg/hafta dozu ile tedavi başlanmasının yetersiz olduğu, %66-97 hastada 6 hafta sonra doz arttırılması gerektiği gösterilmiştir[5,6]. MTX başlangıç dozunun 10 mg/ haftadan az olmaması, dozun hastanın kilosuna ve eşlik eden diğer hastalıklara göre ayarlanması önerilmiş, yeterli cevap alınamayan durumlarda, hastaya bağlı faktörlere ve hastaların toleransına göre 6 haftalık aralıklarla dozun 20 mg/haftaya kadar çıkarılması önerilmektedir[2].

MTX kullanımına haftada 20 mg’ın altındaki dozlarda oral olarak başlanmasının gerekçeleri, biyoyararlanımı, kullanımın kolaylığı ve ucuzluğudur. Oral formun biyoyararlanımı düşük dozlarda göreceli olarak daha yüksektir. Haftada 7.5 mg dozunda oral MTX’in biyoyararlanımı 1’e yakındır[7]. Haftada 10-15 mg dozlarda oral kullanım, im uygulama ile karşılaştırıldığında biyoyararlanım ortalama 0.85, haftada 20 mg’an fazla dozlarda ise 0.64 olarak saptanmıştır. Bu çalışmalarda im kullanım ile sc kullanım arasında istatistiksel farklılık tespit edilmemiştir[8].

Bu nedenlerle RA’li hastalarda oral uygulamaya yeterli cevap alınamaması ve ilaca toleransın düşük olduğu durumlarda parenteral uygulama düşünülebilir.

Hastalar ve Yöntemler

Bu çalışmada, RA tanısı ile oral MTX başlanan ve daha sonra sc MTX’a geçilen hastalarda, ilacın ve ilaç kullanım yolunun hastalık aktivitesi üzerine etkisi retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların oral MTX başlamadan önceki, sc MTX’a geçildiği andaki, sc MTX kullandıktan sonra 6. ve 12. aylardaki eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) ve C-reaktif protein (CRP) değerleri, DAS 28 hastalık aktivite skoru ve yan etkiler kaydedildi. Hastaların oral MTX’ten sc MTX’e geçme nedenleri belirlendi. Çalışmanın istatistiksel analizinde; ´SPSS for Windows version 13,0’ programı kullanıldı. Başlangıç, 6. ve 12. aylardaki CRP, ESH ve DAS 28 değerleri arasındaki karşılaştırmada tekrarlı ölçümlerde varyans analizi kullanıldı. Sonuçlar ortalama ± standart sapma olarak verildi. p<0.05 anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya 29- 70 yaşları arasında (ortalama 50.25±12.35 yıl), 16 (%80) kadın, 4 (%20) erkek toplam 20 RA’li hasta alındı. Hastalar diğer DMARD, steroid ve steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlarını stabil dozlarda kullanmaya devam ediyordu. Ortalama hastalık süresi 10.20±7.41 yıl (3-34 yıl arasında), ortalama MTX kullanma süresi 34.70±19.78 ay (12-72 ay arasında) idi. Hastaların 16’sında (%80) hastalık aktivitesinde yeterli baskılanmama, 4’ünde (%20) gastrointestinal yan etkiler (bulantı ve ilaç sonrası rahatsızlık hissi) nedeni ile sc MTX formuna geçilmişti. Subkutan forma geçilmeden önce hastaların 5 tanesi MTX’i 20 mg/hafta alırken, diğerleri daha düşük dozlarda almaktaydı. Subkutan forma geçilen hastaların 17’si (%85) 20 mg/hafta, 3’ü (%15) ise 15 mg/hafta dozunda MTX alıyordu. Hastaların MTX başlamadan önceki, sc MTX geçildiğindeki, sc MTX 6. ve 12. aylardaki ortalama ESH, CRP değerleri ve DAS 28 hastalık aktivite skorları Tablo 1’de verilmiştir. Oral formdan, sc forma geçilen hastalarda DAS 28 skorunda 6. ayda ortalama 0.87, 12. ayda 1.17 puanlık azalma saptandı. DAS 28 skoru, MTX başlamadan önce ve sc uygulamaya geçme dönemi arasında ve sc uygulama ve 6. aylık dönemler arasında istatistiksel olarak anlamlı azalırken, ESH değeri ise, sc uygulamaya başlandığındaki ve uygulamanın 6. ayındaki karşılaştırmada istatistiksel anlamlı azalmıştı. CRP değerlerindeki azalma istatistiksel olarak anlamlı tespit edilmedi (Tablo 2). Oral MTX tedavisi sonrası DAS 28 skoru 3 hastada 3.2’nin altında olduğu halde, yan etkiler nedeni ile sc forma geçilmişti. Subkutan MTX’e geçildikten sonraki 6. ayda DAS 28 skoru istatistiksel anlamlı azalmış ve 10 hastada 3.2’nin altına inmiştir. Subkutan forma geçilen hastaların takiplerinde ilacı kesmeye neden olabilecek her hangi bir yan etkiyle karşılaşılmadı. Gastrointestinal yan etkiler nedeni ile sc forma geçilen hastalarda ilaç toleransında bir problemle karşılaşılmadı.

Tablo 1. Hastaların oral MTX başlandığı anda, subkutan MTX’a geçildiğinde ve subkutan MTX uygulamasının 6. ve 12. aylarındaki ESH, CRP ve DAS 28 değerleri

Tablo 2. Dönemler arasında CRP, ESH, DAS28 skorları açısından karşılaştırma

Tartışma

Romatoid artrit tedavisinde ilk tercih edilen ve en sık kullanılan hastalık modifiye edici ilaç, düşük doz MTX’ tır. İlacın tercih edilme nedenleri, etkinlik ve güvenlik profilinin iyi olması, maliyetinin düşük olması ve RA’li hastalarda uzun dönem kullanım sonuçlarının bulunmasıdır. 2005 Romatoloji Uzman Paneli’nde RA tedavisinde MTX kullanımı ile ilgili öneriler; ilacın oral yolla başlanması ve daha sonra, hasta uyumunun düşük olması, etkinliğin yetersiz olması veya gastrointestinal yan etkilerin oluşması halinde im veya sc yola geçilmesidir[2]. Jundt ve arkadaşlarının[8], MTX biyoyararlanımını araştırmak amacı ile yaptıkları çalışmada yalnızca oral ve paranteral kullanım yolları arasında paranteral kullanım lehine istatistiksel anlamlılık belirlenmiş olsa da, oral solüsyonun tablete, sc uygulamanın da im uygulamaya göre daha üstün olduğunu gösterilmiştir. Alsufyani ve arkadaşları[9], oral MTX’e cevapsız veya toksisite gelişen jüvenil RA’lı hastalarda, sc yolun %70 daha etkili ve daha az toksik olduğunu saptamışlardır. Haftada 15-20 mg oral MTX kullanan ve DAS28 skoru 3.2’ den büyük olan hastalarda, 15 mg/hafta im MTX’a geçildikten sonra hastalar iki gruba ayrılarak; bir grupta ilaç dozu plasebo ile arttırılırken diğer grupta doz 45 mg/ haftaya kadar çıkılmış, im MTX dozunun 15 mg’dan fazla arttırılmasının hastalık kontrolünde farklılık yaratmadığı tespit edilmiştir[10]. Bingham ve arkadaşlarının[11] çalışmasında ise oral formdan im forma geçilen 33 hastada DAS 28’de ortalama 0.6 puan gerileme sağlanmış ve oral MTX’e yanıt vermeyen aktif RA’li hastalarda biyolojik ajana geçilmeden önce parenteral MTX tedavisinin başlanmasını önerilmiştir. Hoekstra ve arkadaşları, RA’li hastalarda yüksek doz MTX’ in (25-40 mg/hafta) oral ve sc uygulanmasından sonra biyoyararlanımı karşılaştırılmış, yüksek doz oral MTX biyoyararlanımının sc uygulamaya göre 2-3 kat daha değişken olduğu gösterilmiştir. Haftalık 25 mg veya daha fazla MTX alımının etkinliğini arttırmak için parenteral uygulamaya geçilmesinin önemi belirtilmiştir[12]. Bu çalışmada haftada 30 mg’ ın (25-40 mg/ hafta) üzerinde oral biyoyararlanımın azaldığı gösterilse de, daha önceki çalışmalarda bu doz haftada 10-25 mg olarak belirtilmiştir[12-14]. Braun ve arkadaşlarının[15] yaptığı randomize, çift kör bir çalışmada 384 erken RA hastada, oral ve sc MTX etkinliği karşılaştırılmıştır. Metotreksatın sc kullanımının, yan etkileri artırmaksızın, oral kullanıma göre daha etkili olduğu gösterilmiştir. MTX kullanımının oral formdan parenteral forma geçildiğinde gastrointestinal yan etkilerin azaldığını gösteren retrospektif çalışmalar mevcuttur[16-18]. Bizim çalışmamızda da oral MTX başlandıktan sonra hastaların DAS 28 skorlarında istatistiksel olarak anlamlı azalma olsa da, ancak 3 hastada skor 3.2’nin altına düşmüştür. Subkutan MTX’e geçildikten sonraki 6. ayda ise DAS 28 skoru istatistiksel olarak anlamlı azalmış ve hastaların yarınsında 3.2’nin altına inmiştir. Subkutan MTX’e geçilen hastalarda hastalık aktivitesinin oral forma göre daha iyi baskılandığı ve gastrointestinal yan etki nedeni ile uygulama şekli değiştirilen hastalarda toleransın daha iyi olduğu saptanmıştır.

Sonuç olarak oral MTX ile beklenen etkinlik sağlanamaz veya gastrointestinal yan etki nedeni ile hastanın ilaç kullanımı zorlaşırsa sc forma geçilebilir. Uyum, tedavi maliyeti, tercihler göz önünde bulundurularak her bir hasta için en uygun tedavi yolu seçilmelidir.

Çıkar Çatışması
Yazarlar, herhangi bir çıkar çatışmasının söz konusu olmadığını bildirmişlerdir.

Kaynaklar

1. Tanaka Y. Biologics: current therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. Nippon Rinsho 2007; 65: 1179-84
2. Pavy S, Constantin A, Pham T, Gossec L, Maillefert JF, Cantagrel A, et al. Methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: Clinical practice guidelines based on published evidence and expert opinion. Joint Bone Spine 2006; 73: 388-95.
3. Willkens RF. Resolve: Methotrexate is the drug of choice after NSAIDs in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1990; 20: 76-80.
4. Laan RF, van Riel PL, van de Putte LB. Leflunomide and methotrexate. Curr Opin Rheumatol 2001; 13: 159-63.
5. Williams HJ, Willkens RF, Samuelson Jr. CO, Alarcon GS, Guttadauria M, Yarboro C, et al. Comparision of low-dose oral pulse methotrexate and plasebo in the treatment of rheumatoid arthritis. A controlled clinical trial. Arthritis Rheum 1985; 28: 721-30.
6. Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1985; 312: 818-22.
7. Hamilton RA, Kremer JM. Why intramuscular methotrexate may be more efficacious than oral dosing in patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997; 36: 86-90.
8. Jundt JW, Browne BA, Fiocco GP, Steele AD, Mock D. A comparison of low dose methotrexate bioavailability: oral solution, oral tablet, subcutaneous and intramuscular dosing. J Rheumatol 1993; 20: 1845-9.
9. Alsufyani K, Ortiz-Alvarez O, Cabral DA, Tucker LB, Petty RE, Malleson PN. The role of subcutaneous administration of methotrexate in children with juvenile idiopathic arthritis who have failed oral methotrexate. J Rheumatol 2004; 31: 179-82.
10. Lambert CM, Sandhu S, Lochhead A, Hurst NP, McRorie E, Dhillon V. Dose escalation of parenteral methotrexate in active rheumatoid arthritis that has been unresponsive to conventional doses of methotrexate. A randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2004; 50: 364-71.
11. Bingham SJ, Buch MH, Lindsay S, Pollard A, White J, Emery P. Parenteral methotrexate should be given before biological therapy. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 1009-10
12. Hoekstra M, Haagsma C, Neef C, Proost J, Knuif A, van de Laar M. Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004; 31: 645-8.
13. Hamilton RA, Kremer JM. The effects of food on methotrexate absorption. J Rheumatol. 1995; 22: 630-2.
14. Rau R. Bioavailability of higher dose MTX comparing oral and subcutaneous administration in patients with RA. J Rheumatol 2005; 32: 1412.
15. Braun J, Kästner P, Flaxenberg P, Währisch J, Hanke P, Demary W, et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a sixmonth, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum 2008; 58: 73-81.
16. Moitra RK, Ledingham JM, Hull RG, McCrae FC, Thomas AL; Shaban R, et al. Caveats to use of parenteral methotrexate in the treatment of rheumatic disease. Rheumatol 2005; 44: 256-7.
17. Rozin A, Schapira D, Balbir-Gurman A, Braun-Moscovici Y, Markovits D, Militianu D, et al. Relapse of rheumatoid arthritis after substitution of oral for parenteral administration of methotrexate. Ann Rheum Dis 2002; 61: 756-7.
18. Wegrzyn J, Adeleine P, Miossec P. Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1232-4.